Arcane cuenta la historia del conflicto entre Piltover, una ciudad rica y desarrollada, y Zaun, una ciudad oprimida y contaminada.
La trama se centra en dos hermanas huérfanas de Zaun: Vi y Powder.
Tras un trágico incidente, Vi desaparece y Powder, marcado por sentimientos de culpa y abandono, se transforma en Jinx, una joven inestable y peligrosa adoptada por el criminal Silco.

Los científicos Jace y Viktor desarrollan una tecnología mágica llamada Hextech que puede cambiar el equilibrio de poder.
Las tensiones entre las ciudades aumentaron y la primera temporada terminó con Jinx atacando el consejo de Piltover.

En la segunda temporada, este ataque provoca caos político y nuevas guerras civiles.
Vi y Caitlin intentan detener el avance de Shimmer y encontrar a Jinx, mientras Viktor se enfrenta a los peligrosos efectos del Hexcore.
Jinx, más inestable que nunca, lucha con su pasado y su relación rota con Vi.